Basílio torna-se bispo de Cesareia após Eusébio; sua ousadia para com o imperador e o prefeito. Algum tempo depois, o imperador visitou novamente a Capadócia e descobriu que Basílio administrava as igrejas locais após a morte de Eusébio. Pensou em expulsá-lo, mas foi impedido, ainda que a contragosto, de concretizar sua intenção. Conta-se que, na noite seguinte à formulação de seus planos, sua esposa foi perturbada por um pesadelo terrível e que seu único filho, Gálates, faleceu repentinamente vítima de uma doença. A morte do filho foi universalmente atribuída à vingança divina, como castigo dos pais pelas maquinações que haviam sido feitas contra Basílio. O próprio Valente compartilhava dessa opinião e, após a morte do filho, não ofereceu mais nenhum problema ao bispo .
Quando o príncipe estava sucumbindo à doença, à beira da morte, o imperador mandou chamar Basílio e pediu-lhe que orasse a Deus pela recuperação do filho. Pois, assim que Valente chegara a Cesareia, o prefeito mandara chamar Basílio e ordenara-lhe que abraçasse os sentimentos religiosos do imperador, ameaçando-o de morte em caso de desobediência. Basílio respondeu que seria de grande proveito e a mais alta graça ser libertado o mais rápido possível do jugo do corpo. O prefeito deu-lhe o resto do dia e a noite que se aproximava para refletir, aconselhando-o a não se precipitar imprudentemente em perigo evidente, mas que voltasse no dia seguinte para declarar sua opinião. " Não preciso refletir", respondeu Basílio. " Minha decisão será a mesma amanhã como é hoje; pois, sendo uma criatura, jamais serei induzido a adorar algo semelhante a mim e adorá-lo como Deus ; tampouco me conformarei à sua religião, nem à do imperador." Embora sua distinção seja grande, e embora você tenha a honra de governar uma parte considerável do império, não devo, por essas razões, buscar agradar aos homens e, ao mesmo tempo, menosprezar a fé divina que nem a perda de bens, nem o exílio, nem a condenação à morte jamais me impeliriam a trair. Aflições dessa natureza nunca despertaram em mim um único remorso. Não possuo nada além de uma capa e alguns livros. Habito a terra como um viajante. O corpo, por sua fragilidade, suportaria melhor todas as sensações e torturas após o primeiro golpe.
O prefeito admirou a coragem demonstrada nessa resposta ousada e comunicou o ocorrido ao imperador. Na festa da Epifania, o imperador dirigiu-se à igreja, acompanhado pelos governantes e seus guardas, apresentou oferendas à mesa sagrada e conversou com Basílio, cuja sabedoria, ordem e organização na condução do sacerdócio e da igreja lhe renderam elogios.
Não muito tempo depois, porém, a calúnia de seus inimigos prevaleceu, e Basílio foi condenado ao exílio. A noite para a execução do édito se aproximava; o filho do imperador adoeceu repentinamente com uma febre alta e perigosa. O pai prostrou-se no chão e chorou sobre o filho que ainda estava vivo, e, sem saber que outras medidas tomar para a recuperação do filho, enviou alguns de seus assistentes a Basílio para que viesse visitar a criança prostrada; pois ele próprio temia chamar o bispo , devido ao mal que acabara de sofrer. Imediatamente após a chegada de Basílio, o menino começou a se recuperar; de modo que muitos afirmam que sua recuperação teria sido completa se alguns hereges não tivessem sido chamados para orar com Basílio pela restauração do menino. Diz-se que o prefeito também adoeceu; mas que, após seu arrependimento e orações a Deus , recuperou a saúde. Os exemplos acima citados são insuficientes para transmitir uma ideia das maravilhosas capacidades de Basílio. Seu extremo apreço pela vida filosófica e seu poder de eloquência surpreendente lhe renderam grande fama.